自2020年Nature第一时间通讯报道乳过酸体现，乳酸该“代谢率有害垃圾”一跃变成“神秘宝藏小团伙”，未尝“多年窗下無人问，一跃出道寰宇知”。殊不清楚，成为三羧酸配置（TCA）期间物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有类似的境地，从年后始的“另作别用”，到当今社会察觉到其为重要的生物体学模块，尤其是在天然免疫房产调控钻研范围。昨天，我们跟大家在一起分析一次衣康酸的“前世姻缘”与“今身”。

01、衣康酸的知道与提升

衣康酸的遇到会溯源到19上个世纪30那个年代（图1）。开一開始最主要当作其中一种重要的的分娩组成和热分娩材料被了解。1840年，欧洲德国历史学家Gustav Crasso核对了衣康酸是顺乌头酸热溶解的反应的物品，原则新排布顺乌头酸（aconitate）的用英语字母次序，将该物品起名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展前景经历过了从初期的化学工业拜谱生物到之后构成其生态学学工作的转型。有一天近几十年，动物遗传学家们才出现 衣康酸来源于于喂奶期间各种软体动物巨噬组织细胞内，然而也是种含有比较重要的免役性管控工作的基础排泄乙酰乙酸。201两年多，Michelucci宋江因表明了喂奶期间各种软体动物中衣康酸的生态学炼制路径。自那已后，巨大钻研提出了衣康酸在免役性现象、基础排泄和慢性炎症直接关键所在流程的比较重要的功能，钻研浏览量持续性持续上涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)分析日子表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸掩盖论文统计数据

02、衣康酸在各个病症研究方案中的运用

身为TCA不断循环中的里边分解物，衣康酸上下调整分解、免役性力和妇科慢性病间的互不影响，为治愈免役性力妇科慢性病性妇科慢性病给出了重复使用治愈管理机制。Lampropoulou等内容中第一次说明动脉输注DMI可减小小鼠梗死这段时间内的心肌梗塞总面积，而后文章发表了多页文，新闻稿件了在各种类型妇科慢性病性妇科慢性病的家禽模式中带给ITA或其有机化学装饰具象化物的治愈益处，例如抗病性毒和细茵影响，以减小斑秃、糖尿病的风险、弹性纤维化、肝脏种植、I/R伤到、过胖症、骨膝风湿病、中枢神经退行性妇科慢性病、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这部分调查透露了由于ITA的干涉在各种不同妇科慢性病背景图下减缓妇科慢性病和关联病理报告的丰富发展空间。于此，近的调查阐明，在小鼠模式中，IRG1遗传基因的损坏消减了肿癌种子发芽并明显增强了免役性力治愈的功能。换句话说，这部分发觉为在监床区域中摸索针对性ITA预警的治愈管理机制给出了可笑心服的理论知识基本条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸及具象化物在不相同患病模式化中的通过机理

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸十分在肝癌中的反应

03、衣康酸的微生物合出与基础代谢

衣康酸是TCA反复的后面产品，由抗体回复遗传基因1（IRG1）代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧造成。乳期那部分动物神经内部，主要是是骨髓神经内部，造成ITA身为抗体的不起作用的一本分，并充分利用它来调接疾病。在造成ITA的神经内部中，ITA葡萄糖氧化内部新陈分解代谢可利用四步的不起作用做好：一开始ITA有效的转化为衣康酰辅酶a，而后衣康酰辅酶a水合为檸檬百香果酰辅酶a，第三檸檬百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，分别为由琥铂酰辅酶a提炼酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫做檸檬百香果酰辅酶a裂解酶）离子液体。纵然二甲苯酸会到各类内部新陈分解代谢方法，主要包括TCA反复(图3)，但尚不很清楚ITA葡萄糖氧化内部新陈分解代谢会不能助疾病阶段抗体神经内部的养分和生物制品提炼诉求。

图3：衣康酸的新陈代谢和其一样物和延伸物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构成类型上，衣康酸是一个种都具有刺激性α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在构成类型近似于于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等其他的新陈消化吸收物，为其良性竞争性抑制作用糖新陈消化吸收的过程中关键所在酶带来了构成类型基础理论，所以参加人体细胞新陈消化吸收重编写程序。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常见使用在身体外和内模拟仿真其生物工程体现象，所以二者都具有高的膜亲水性性，且与衣康酸生物工程体学用途相近，4-OI可在胞内转换成为衣康酸，这为衣康酸的制药科研开发带来了了更加多将，也为通过衣康酸的新的治疗方法列出了导向。

04、衣康酸的功能靶点和功能新机制

与几乎数其他之间分沁物区别，ITA不进入与体力分沁或生态学搭配涉及的分沁经由，这揭示它可能主要独立的于之间分沁起其的的功能性。结束第二三年的深入分析找到，蒲乳期小动物内部中诱发的ITA充当另一种数据信息原子，凭借搭配和影晌区别靶淀粉酶的的的功能性来控制天然免疫性的想法(图4)。① ITA治理和改善分沁酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，诱发蜜腊酸沉淀，影响内部分沁。② ITA下列关于衍生产品态学激发共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素联系酶的烷基化治理和改善KEAP1介导的NRF2分解并刺激启动NRF2介导的被氧化应激想法的想法。③ ITA治理和改善TET DNA双加氧酶，有利于DNA甲基化，控制dna表达出来。④分沁型ITA充当G淀粉酶偶联肾上腺素受体(GPCR)淀粉酶OXGR1的高兴剂，有利于Ca2+数据信息径路。熟知 ITA搭配对等等淀粉酶质的控制，一方面对ITA在天然免疫性控制中的的的功能性，又很对其意向的诊疗软件应用都有着核心的意义。

图4：衣康酸的功用靶点和功用机理

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是依据迈克尔加强表现（Michael addition reaction）烷基化体现涉及到血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA名词解释研究物的效应靶点和效应体制

05、特别文献资料推荐

医学文献一

因为子标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版题目：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

科研信息：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

期刊论文二

英语怎么说题目：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

2英文关键词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

深入分析项目：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文字母小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译关键词：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

深入分析游戏内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸有的是直被以为是比较重要的的化工行业产品设备，近几以来研究探讨否认衣康酸可在母乳喂养宠物休内分解成，是三羧酸巡环的比较重要的双重性物，存在免疫细胞性房产改善抗逆性的内源新陈产生物小大分子，得以最受目光。衣康酸是否供大于求二元酸，含有的不供大于求双键、羧基和羟基为其带给了活泼开朗化学物质类别，型式的中的亲电性α,β-不供大于求羧酸型式的对淀粉酶质上的抗逆性半胱氨酸残基通过烷基化绘制（迈克尔增加反應），这一种当地翻译后绘制被称作“衣康酸绘制（itaconation）”，以求导致淀粉酶质功能键，房产改善免疫细胞性回应和新陈产生前提条件，为多重肠道疾病口服药物研发部门带来新要点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学完全酶联免疫法靶点新陈分解基础代谢组(QMT1000)和能力新陈分解基础代谢靶点新陈分解基础代谢组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物絕對定量分析检验。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考期刊论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145