在恶性肿瘤天然免疫力治愈的领域，淋巴腺细胞核更改密码人类基因3（LAG3）是继PD-1、CTLA-4后的第四大天然免疫力常规检测点，其功效模块调整策略长年悬而未决。传统与现代理论研究受阻于短缺可以4g信号读数和配体功效模块的异议，是无法表明LAG3是如何经过配体综合勾起遏制性功效模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，借助泛素化修饰语语组学与深奥度血清质组学的层次构建，首届绘出了LAG3刺激的动态展示修饰语语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合实际释放LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化突显组学技术应用，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融合分析LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化激活开通LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化经由三维空间位阻危害膜紧密联系、尽情释放抑止卫星信号的原子道理。

图2 泛素化以不依赖性淀粉酶电离的习惯调结LAG3用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3无线连接酶的双重国籍宏观调控

利用TurboID相临符号蛋清质组学技术水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑止功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物模板与临床检验导出價值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共描述高的病员T神经元衰弱标志图片TOX相关系数上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为肝癌免役冶疗中的风险动物标志图案物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本的探讨完成泛素化装饰组学绑定动态数据手机信号开关按钮、淀粉酶质组学解释E3连到酶手机网络，软件系统论述了LAG3系统激活的团伙逻辑思维。这一项成绩往往为免役诊断点逻辑的探讨打造了几组学整合资源的技术工艺范例，愈发靶点泛素化径路的口服药制作及患有逐层策略打下了了团伙根基。前景，应对泛素化径路的口服药挑选或改进型免疫性抗体抗体制作，一般提升已有免役诊断点保健法的回应难点，为精准性的癌症免役方法侵入新动量。

拜谱个人总结

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参考使用文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014