心肌纤维板素化是成百上千灵魂病劣质继发性的的关键缘由，近些年缺少会直接造成成纤维板素癌细胞的特性根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但反映了心肌仟维化的新 致病体系，还发觉新一款已获准药物剂量的新种类，为该瓶颈引发了的提升性解决办法措施。

研究分析可是

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特异形增大

研究通过S-亚硝基化掩盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌血细胞中未检查测量到，形成主导论述對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是遮盖种类。上述发展第一次明晰SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友遮盖核蛋白，为规则科学研究锁死内在靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏纤维板化的过程中变高

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是的关键功能模块位点

借助色谱仪色谱-串接质谱研究，识贫鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰重点位点。模块核验表明，冷漠内源性PKM2后，借助理解Cys49/326S双突然变化体（MUT）可基本阻挡AngII诱导性的SNO-PKM2上升，并减弱CFs系统激活标志logo物α-SMA理解，且不应响基线模式下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03能力定律

SNO-PKM2可以抑制PKM2活性氧驱动软件CFs提高

形式特征剖析呈现Cys49和Cys326最靠近PKM2催化剂的作用形式特征域，掩盖后可以直接大大减少PKM2酶活力，破环其高活力四聚体形式特征（双变化体可治愈）。作用上，SNO-PKM2在可抑制PKM2，产生糖酵解受限、磷酸戊糖条件刺激启动的新陈代谢重程序语言，一同从而导致线粒体耗氧率大大减少、ROS提高、膜电势丟失，终极促进CFs增值能力及向肌成纤维材料細胞两极分化。心衰用户心肌企业中PK酶活力正相关如果低于供体，核验了此作用变。

图3 SNO-PKM2增强心脏病成氯纶受损血细胞向肌成氯纶受损血细胞两极分化

04、原子系统

GSN依耐有效途径驱使线粒体优化分列

能够 免役共发展融入质谱介绍，淘汰出与PKM2相互间角色的凝溶胶核血清（GSN）为重点中下游原子核。工作断定，AngII激刺后，PKM2与GSN融入减少，GSN与动力机一些核血清1（DRP1）融入怎强。机理上，SNO-PKM2能够 影响PKM2四聚化，挥发释放GSN，增强DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，吸引线粒体过激裂变，决定修改密码CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可抑制该方式，可逆黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依耐性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、机体印证

PKM2敲除耽误仟维化，甲基化体可营救

营造CFs特男人PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后出现 ：cKO小鼠心脏病做收缩/舒张用途受到破坏（EF、FS减小，E/E’偏高），心肌肥大、胶原沉积物可观加剧，断定CFs中PKM2缺少加剧植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双变化体后，给出病理学表型均可观终结，而转染天然的型PKM2不存在效率，一起心肌组织开展中SNO-PKM2的水平、线粒体分裂主义的程度恢复如初常见。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠有核心肥大和核心植物纤维化

06、控制能力

mitapivat用药量依耐性可以缓解纤维棉化

离体检测表明，mitapivat使用量依耐性增高PKM2渗透性，拉低氯纶板化符号物表达出；身体内检测中，TAC小鼠分享mitapivat（10/50mg/kg，本周两三次）后，肝脏功能模块、心肌肥大及氯纶板化均正相关纠正（P<0.0001），高使用量能致EF、FS相似顺利水平方向。除外，mitapivat颇具防冶（TAC后尽快给药）和进行治疗（TAC后2周给药）能力，且无分明肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预补救减弱了TAC帮助的心肌棉纤维化和精力哀竭

本文总结

本科学研究分析第一次阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌钎维化”的完好长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化掩盖，经由调控其灵活性与四聚化、电磁干扰GSN充分功效，驱动软件DRP1介导的线粒体神经太过紧绷瓦解，终究刺激CFs。PKM2刺激剂（更是要格外重视是mitapivat）可阻绝本病理径路，有效果克服钎维化。mitapivat已将建临床护理药理选用，可靠性了解，现已最快推广至心肌钎维化临床护理药理科学研究分析，为一种或缺靶向疗法的治疗的疾病症状提拱新对策。

拜谱总结ppt

该探索第一时间论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1径路带动线粒体过渡裂开，既定刺激心肌成合成钎维肿瘤细胞可能会导致心肌合成钎维化；FDA将建抗癫痫药物mitapivat可借助刺激PKM2恰恰能阻隔该径路，为心肌合成钎维化提拱新疗法手段。

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关联性专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.