去势抵挡性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌现况的终末分阶段，其常见驱动安装的因素为雄生长激素多巴胺受体（AR）数据信息通道再激发。AR数据信息促使剂（如恩杂鲁胺）虽能现在促使CRPC现况，但耐药性率高，完整为临床检验控制的层面难事。

2025年10月23日，华中社会/山大齐鲁/江西社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究分析的结果

01.几组学研究分析重设ZDHHC2为主要系数

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC受损细胞在恩杂鲁胺调理后的存活期

02.ZDHHC2的转录房产调控

使用ChIP-Atlas界面显示FOXA1、AR等将会控制ZDHHC2，ChIP-seq界面显示FOXA1在ZDHHC2通电子的抢占率强势提高，而AR无距离（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势减低ZDHHC2的mRNA及球蛋白质量（图2E-H），过形容FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密结合TET2就能够控制ZDHHC2，且TET2反应不依赖关系其酶活（图2K-L）；且界面显示FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物使用减弱ZDHHC2通电子区H3K27ac质量，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC体细胞中，ZDHHC2遗传基因的转录品质调涨

03.ZDHHC2依据促使铁消亡有助于抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经元蛋清组展现，铁牺牲重点点驱动程序要素ACSL4相关性上涨（图3C），脂质组展现脂质排泄失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1外理（ZDHHC2阻止剂）可相关性添加CRPC神经元的脂质过阳极氧化程度、MDA分量、脂质ROS，减掉神经元维护（图3H-J）；ZDHHC2过体现可减小上面铁牺牲公式，维护线粒身型态（图3K-L）；铁牺牲阻止剂（Lip-1）可改废恩杂鲁胺对敏感性CDX模式的抑瘤郊果，发现铁牺牲是恩杂鲁胺辽效的重点点介导影响。

图3 ZDHHC2能够 可以抑制脂质过防金属氧化物生产和铁突然死亡，加快恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2实现USP19利于ACSL4泛素-蛋白质酶体吸附

ZDHHC2仅危害ACSL4血清关卡（不危害mRNA），泛素-血清酶体可以抑溶液剂（MG132）可逆反应转ACSL4吸附，而自噬可以抑溶液剂（Baf-A1）废，证明格式其管控依赖于泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化血清组淘汰到4个泛素相关联联联血清，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4血清关卡（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上能够 功效（GSTpull-down/PLA检验），采用可以压制性ACSL4的K48位泛素化延长时间其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌组织性处理芯片提示 ACSL4与USP19血清关卡正相关联联联，与ZDHHC2负相关联联联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2进行USP19提高ACSL4的泛素-核蛋白酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19简单紧密结合实际，紧密结合实际部分为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践表明USP19普遍存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰提示 ，仅ZDHHC2敲除可更为明显削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变异实践表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化水准更为明显削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表述可减低USP19与ACSL4的能够 影响，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则增进该影响（图6A-C）；USP19C152S变化体与ACSL4通过更强，可取得增进铁身故者、不断提升恩杂鲁胺铭理想化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁身故者激发，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的彼此用，从而进行抑制性铁致死来带动抗药效

07.ZDHHC2控药物TTZ1的见效与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1就不再危害ACSL4总体水平面、铁自杀要求及恩杂鲁胺皮肤辨别力和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1皮肤强烈/抗药性肺结核内部及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX模形中，TTZ1可相关系数治愈ACSL4总体水平面、激活开通铁自杀、逆袭抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合在使用不危害小鼠身高体重、脾肾模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后加速CRPC细胞系的能活

论文总结

本研究探讨方案针对性去势抗拒性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性肺结核难题，凭借多个学了解会发现棕榈酰转变酶ZDHHC2是关键的动力要素，促使恩杂鲁胺抗药性性肺结核；研究探讨方案组织规划设计的ZDHHC2特情人遏溶液剂TTZ1可在CRPC細胞系和女性源异种胚胎移植（PDX）模形中治愈恩杂鲁胺抗药性性肺结核，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性性肺结核的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中出错过表达爱，并减弱铁死亡视频措施图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可展示厂品的最火面、方法管理体系最心智成熟的半胱氨酸绘制题材厂品的，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化物恢复原、徘徊巯基，日常积累了充裕的工作相关经验，推助一题材软文发稿。最为脂质消化吸收率检侧范畴的立足者，拜谱菌物融合了改进的脂质消化吸收率解决处理计划方案构成:MLT4500临床高通芯片骁龙量靶点治疗疗法疗法脂质组、PLT5500常绿植物高通芯片骁龙量靶点治疗疗法疗法脂质组、靶点治疗疗法疗法脂质组（2500+）、短链皮下脂肪多酸、徘徊皮下脂肪多酸靶点治疗疗法疗法消化吸收率组及及非靶点治疗疗法疗法脂质组、欢迎辞详询，合作项目共研!

参照文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（关联性医学文献有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）